Медицинский центр в Донецке
Главная » Статьи » Для коллег

Пептические и симптоматические гастродуоденальные язвы: клинические особенности, диагностические и лечебные подходы

Пептические и симптоматические гастродуоденальные язвы: клинические особенности, диагностические и лечебные подходыГастродуоденальная (ГД) язва представляет собой дефект слизистой оболочки (СО) желудка или двенадцатиперстной кишки (ДПК), углубляющийся также в подслизистый и мышечный слои, а иногда и пронизывающий все слои стенки пищеварительного тракта, морфологически представленный как доброкачественный (т.е. не имеющий в своем составе клеточных элементов с признаками малигнизации) [4].

В современной англоязычной литературе язвы, формирующиеся у предрасположенных лиц при персистировании инфекции H.pylori, обозначают как пептические язвы желудка или ДПК, что в русскоязычном варианте принято именовать язвенной болезнью (ЯБ).

Основным патогенетическим механизмом формирования пептических язв (т.е. ЯБ) является повреждающее влияние: а) агрессивных кислотно-пептических факторов; б) H.pylori-инфекции. Значимость последней в патогенезе ЯБ основывается: 1) на высокой частоте обнаружения H.pylori у лиц с ЯБ (90–95 % у пациентов с язвами ДПК и 70–85 % — с язвами желудка); 2) сообщениях, что эрадикация H.pylori-инфекции ассоциируется со значимым снижением частоты рецидивов язвообразования и возможным излечиванием [8]. Для пациентов с ГД язвами, ассоциированными с персистирующей H.pylori-инфекцией, характерны высокие уровни базальной и стимулированной секреции, нарушение механизмов ингибиции кислотопродукции, увеличение массы париетальных клеток и уменьшение секреции бикарбонатов, что обосновывает использование антисекреторных препаратов.

Следует также упомянуть о многочисленных дополнительных факторах ульцерогенеза, к которым относят экзогенные (нарушения режима питания и отдыха, курение, злоупотребление алкоголем и кофеином, нервно-психические нагрузки, профессиональные вредности), а также эндогенные факторы, включающие [2, 3, 10]:

генетическую предрасположенность (учитывая высокую частоту язвообразования у лиц первой степени родства, с I (О) группой крови, и положительным Rh-фактором, и/или наличием HLA-антигенов B5, B15, B35).

сопутствующие нарушения моторно-эвакуаторной функции желудка и ДПК;

влияние половых гормонов (в связи с низкой частотой ЯБ у молодых женщин и отчетливым ее нарастанием в постменопаузе).

ГД язвы, формирующиеся под влиянием различных лекарственных средств, а также при сложной мультисистемной патологии (см. ниже), характеризуются неоднородными патогенетическими механизмами (как правило, отличными от «банальной» пептической агрессии) и выделены в группу так называемых симптоматических язв [1, 7, 11, 12, 17]. К последним относят: 1) лекарственные язвы, ассоциированные с приемом лекарственных средств; 2) стрессовые язвы, нередко проявляющиеся на фоне эмоциональных или физических перегрузок, травм, тяжелых операций, острых коронарных и цереброваскулярных катастроф, септических состояний, ожоговой болезни, травм и т.д.; 3) язвы, в развитии которых имеют значение нарушения функции эндокринных желез (синдром Золлингера — Эллисона, гиперпаратиреоз, сахарный диабет) или заболевания внутренних органов (болезнь Крона, хронические заболевания сердечно-сосудистой системы, легких, печени, почек с клинически значимыми соответствующими функциональными нарушениями). В развитии симптоматических язв помимо кислотно-пептических воздействий имеет значение существенное снижение резистентности слизистой оболочки, а именно: 1) количественные и качественные дефекты слизеобразования; 2) уменьшение выделения бикарбонатов; 3) нарушение регенерации поверхностного эпителия; 4) ухудшение кровоснабжения и уменьшение содержания простагландинов.

Стрессовые ГД язвы [1, 16] — это острые, чаще множественные язвенные поражения желудка, возникающие при распространенных ожогах, черепно-мозговых травмах, нейрохирургических операциях и кровоизлияниях в головной мозг; при инфаркте миокарда; после обширных полостных операций, тяжелых ранений и травм. Стрессовые язвы обычно множественные, чаще локализуются в теле желудка, реже — в антральном его отделе и луковице ДПК и, как правило, диагностируются при развитии осложнений (чаще — кровотечений).

Лекарственные ГД язвы [6, 7] возникают вследствие повреждающего действия на слизистую оболочку ГД зоны различных лекарственных средств. Таковыми являются прежде всего нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), как традиционные — неселективные в отношении изоформ цикло­оксигеназы (ЦОГ), так и имеющие различную степень селективности, в том числе ЦОГ-2-селективные коксибы. Меньшим ульцерогенным потенциалом обладают глюкокортикоиды, антибиотики, препараты калия и железа, цитостатики, диазолин, дигоксин, теофиллин. Вероятность образования лекарственных язв наиболее высока в первые недели и месяцы применения препаратов, при их высоких дозировках и различных комбинациях.

Таким образом, в развитии ГД язв могут участвовать различные механизмы, причем нередко имеет место их комбинация. Следует отметить, что наиболее частыми причинами язвообразования на современном этапе (95 % всех случаев ГД язв!) являются H.pylori-инфекция и прием НПВП [6, 10, 11].

ДИАГНОСТИКА

Предположительный диагноз ЯБ осно­вывается на детальном изучении жалоб больного (наличие болевого синдрома в эпигастральной и/или пилородуоденальной областях, его связь с приемом пищи и временем суток, наличие изжоги, рвоты, купирование этих симптомов приемом антисекреторных препаратов и т.д.), тщательно собранном анамнезе, позволяющем выявить наиболее распространенные факторы риска ЯБ (наследственная предрасположенность, прием медикаментов с ульцерогенными свойствами, стресс, алиментарные погрешности, вредные привычки и др.), на адекватной оценке физикального статуса больного [2, 3, 9].

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ЯБ (ПЕПТИЧЕСКИХ ЯЗВ)

Наиболее ярким и характерным симптомом активной ЯБ является болевой синдром, обычно локализующийся в области мечевидного отростка (характерно для язв кардиального и субкардиального отделов желудка), в эпигастральной области слева (при язвах тела желудка) и справа от срединной линии (при язвах пилорического отдела и ДПК).

Болевой синдром при ЯБ характеризуется определенной связью с приемом пищи. При этом различают ранние (через 30–60 мин), поздние (через 1,5–2 часа), голодные (через 6–7 часов после приема пищи) и ночные (с 23:00 до 03:00) боли. Боль может быть тупой, жгучей, ноющей, приступо­образной, резкой, а также сопровождаться рвотой. Отмечается и связь с качеством и количеством пищи (острая, кислая, соленая, грубая пища, переедание). После рвоты, приема пищи, антацидов, антисекреторных препаратов, миотропных спазмолитиков и холинолитических средств боль при ЯБ обычно уменьшается или исчезает. Возникновение боли объясняют раздражением нервных окончаний дна язвы кислым содержимым или пищей, стойким повышением тонуса блуждающего нерва и кислотности желудочного содержимого, сопровождающимися частыми и быстрыми спастическими сокращениями желудка, а также, возможно, явлениями вторичного солярита, развивающегося при возбуждении как парасимпатического, так и симпатического отделов вегетативной нервной системы. Обострения ЯБ могут носить сезонный характер (весна, осень) [2, 3, 9].

Кроме болевого синдрома, типичные клинические проявления ЯБ включают различные диспептические расстройства. У 30–80 % больных наблюдается изжога, которая может чередоваться с болевыми ощущениями или предшествовать им в течение ряда лет, а иногда быть единственным симптомом заболевания. Отрыжка встречается у 50 % больных ЯБ, обычно при локализации язвенного дефекта в кардиальном и субкардиальном отделах желудка, а также при сопутствующих гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) и/или грыжах пищеводного отверстия диафрагмы [2, 3].

Рвота у больных ЯБ обычно возникает на высоте болей и приносит облегчение пациенту. У некоторых пациентов эквивалентом рвоты могут быть тошнота и избыточная саливация. Рвота сразу после еды свидетельствует о поражении кардиального отдела желудка, через 2–3 часа — о язве тела желудка, через 4–6 часов после еды — о язве привратника или ДПК. По характеру рвотных масс можно судить о тех патологических процессах, которые развиваются в желудке: кровавая рвота (hematemesis) с рвотными массами в виде «кофейной гущи» указывает на кровотечение из язвы желудка (редко — ДПК); рвота остатками пищи, съеденной накануне, свидетельствует о формировании рубцового стеноза выходного отдела желудка [2, 3, 11].

Аппетит при ЯБ обычно сохранен или даже повышен (из-за гиперсекреции и голодных болей). Снижение массы тела у больных может быть связано с ограничениями пищевого рациона из-за страха перед возникновением болей (сито­фобия), а также с частой упорной рвотой вследствие нарушений эвакуации желудочного содержимого (при язвах пилорической и дуоденальной локализации). Склонность к запорам (обстипация) более характерна для больных с ЯБ ДПК (у них обычно имеет место более высокий уровень кислотообразования). Кроме того, запор может быть обусловлен и другими причинами — ограничением физической активности, щадящей диетой, бедной грубоволокнистой клетчаткой, приемом медикаментов (холинолитики, алюминийсодержащие антациды). Диарея более характерна для ЯБ желудка, но может наблюдаться и при ЯБ ДПК. Также у больных ЯБ может отмечаться чередование запоров и поносов вследствие вторичного панкреатита с экзокринными нарушениями и/или хронической билиарной недостаточности [4].

Данные физикального исследования: обычно наблюдается обложенность языка. При пальпации живота при обострении ЯБ может выявляться локальная болезненность в эпигастральной или пилоробульбарной областях, нередко сочетающаяся с умеренной локальной резистентностью мышц передней брюшной стенки.

До 25 % ГД язв, выявленных при профилактических осмотрах больных с анамнезом ЯБ, бессимптомны [1, 12].

КЛАССИФИКАЦИЯ ЯБ

В Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) используется следующая систематизация ЯБ (пептических язв): К25 — язва желудка (сюда включены острая эрозия или язва пилорического отдела, медиогастральная язва); К26 — язва ДПК (включены острая эрозия или язва луковицы или постпилорической части ДПК); К27 — пептическая язва неуточненной локализации; К28 — гастроеюнальная язва (включены язва или эрозия анастомоза, желудочно-ободочнокишечная, желудочно-тощекишечная, тощекишечная язва; краевая, язва соустья).

Приемлемыми клиническими характеристиками при формулировке диагноза ЯБ помимо вышеизложенных (локализация, индуцируемые факторы) считают следующие [3, 4].

Клиническая форма: 1) острая (впервые выявленная); 2) хроническая.

Течение:

1) латентное; 2) легкое или редко рецидивирующее (реже 1 раза в год); 3) средней тяжести или рецидивирующее (1–2 рецидива в течение года); 4) тяжелое (3 рецидива и более в течение года) или непрерывно рецидивирующее, а также с развитием осложнений.

Фаза заболевания: 1) обострение (рецидив); 2) затухающее обострение (неполная ремиссия); 3) ремиссия.

Характеристика морфологических особенностей (острая и хроническая язва) и эндоскопической картины: небольшая (менее 0,5 см), средняя (0,5–1,0 см), крупная (1,1–3,0 см), гигантская (более 3 см) язва; стадия развития: а) активная; б) рубцующаяся; в) стадия красного рубца; г) стадия белого рубца; д) длительно не рубцующаяся.

Характеристика нарушений секреторной, моторной и эвакуаторной функций (клиническое значение имеют выраженные нарушения).

Осложнения: 1) кровотечение (легкое, средней степени, тяжелое, крайне тяжелое); 2) перфорация; 3) пенетрация; 4) стеноз (компенсированный, субкомпенсированный, декомпенсированный); 5) малигнизация.

ПРИМЕРЫ ФОРМУЛИРОВКИ ДИАГНОЗА

Язвенная болезнь желудка с локализацией язвы на малой кривизне средней трети тела желудка (1,0 см), Н.pylori-ассоциированная, активная фаза, с выраженным болевым и диспептическим синдромом и повышенной кислотообразующей функцией желудка.

Язвенная болезнь ДПК с локализацией язвы на задней стенке луковицы (0,8 см), Н.pylori-ассоциированная, активная фаза, с выраженным болевым и диспептическим синдромом, повышенной кислотообразующей функцией желудка, осложнившаяся пенетрацией в головку поджелудочной ­железы.

Язвенная болезнь ДПК, неактивная фаза, рубцово-язвенная деформация луковицы ДПК.

КЛИНИЧЕСКИЕ ГРУППЫ БОЛЬНЫХ ЯБ

ЯБ желудка чаще выявляется в возрасте старше 40 лет, с одинаковой частотой у лиц обоих полов. Клинический эффект от применения современных противоязвенных препаратов проявляется в более поздние сроки по сравнению с таковыми при язвах ДПК. Заживление пептических язв желудка при неосложненном течении происходит в течение 6–8 недель.

Особенности клинических проявлений и течения ЯБ желудка во многом определяются локализацией язвы. Так, классическая пептическая язва желудка располагается на малой кривизне (в средней или нижней трети). Обычно в подложечной области отмечаются ранние боли ноющего характера, умеренной интенсивности, продолжающиеся 1–1,5 часа и прекращающиеся после эвакуации пищи из желудка. При язвах данной локализации часто наблюдаются диспептические расстройства, у 20–30 % больных отмечается потеря массы тела [2, 9, 10].

При язвах антрального отдела боль чаще возникает натощак (голодная боль), в ночное время и через 1,5–2 часа после приема пищи (поздняя). Боль, как правило, стихает после приема пищи. Часто ­наблюдаются изжога, которая может быть обусловлена гиперсекрецией желудка и/или наличием гастроэзофагеального или дуоденогастрального рефлюксов.

Язвы пилорического канала характеризуются интенсивной болью, иррадиирующей в правое подреберье, спину, упорной рвотой с большим количеством кислого желудочного содержимого, исхуданием. ЯБ у таких больных отличается неблаго­приятным течением вследствие резистентности к медикаментозной терапии, высокой частотой рецидивов и развития различных осложнений (стеноз привратника, массивное кровотечение, про­бодение, пенетрация в поджелудочную железу).

Особенностями язв кардиального и субкардиального отделов желудка являются слабая выраженность болевого синдрома, атипичная локализация (под мечевидным отростком, за грудиной) и иррадиация боли в область сердца, левое плечо, она напоминает приступы стенокардии, однако в отличие от последней эта боль обычно связана с приемом пищи (возникает чаще через 20–30 мин после еды) и купируется приемом антацидных препаратов. Язвы данной локализации нередко осложняются кровотечением и малигнизацией.

Пептические язвы большой кривизны желудка наблюдаются редко, их относят к числу язвенных поражений атипичной локализации. В 50 % случаев они оказываются злокачественными.

ЯБ ДПК чаще наблюдается у лиц молодого и среднего возраста (у мужчин в 3–4 раза чаще, чем у женщин) и имеют благоприятный прогноз при условии адекватной противоязвенной терапии. При локализации язвы в луковице ДПК ­симптомы обычно представлены поздними, ночными и голодными болями, изжогой. При расположении язвы на задней стенке луковицы ДПК более характерна иррадиация болей в поясничную область, что может быть признаком пенетрации ее в поджелудочную железу. При язвах, локализующихся в постбульбарной области, наблюдается боль в правом верхнем квадранте живота, иррадиирующая в спину, под правую лопатку. Боль может носить приступообразный характер, напоминать печеночную или почечную колику. Болевые ощущения исчезают не сразу после приема пищи, как при бульбарных язвах, а спустя 15–20 мин. Упорная рвота, явления холестаза могут свидетельствовать о вовлечении в патологический процесс желчевыводящих путей, поджелудочной железы. Такие язвы отличаются более упорным течением, частыми и длительными обострениями, тенденцией к стенозированию и кровотечениям.

ЯБ в подростковом и юношеском возрасте часто протекает латентно или атипично с преобладанием в клинической картине нейровегетативных расстройств (ипохондрический синдром, раздражительность, легкая утомляемость, нарушения сна). При наследственной предрасположенности и значительном повышении желудочной секреции нередко наблюдаются частые обострения и развитие осложнений (рецидивирующие кровотечения или перфорация).

Пептические язвы в пожилом и старческом возрасте отличаются некоторым снижением секреторной функции желудка и представлены либо как ЯБ, возникшая в молодом или среднем возрасте (обычно язвы ДПК, сохраняющие типичную цикличность течения, однако к старости рецидивы возникают чаще и становятся более продолжительными; болевой синдром менее выражен, нередко снижается масса тела, наблюдается потеря аппетита), либо как язвы, возникшие впервые в возрасте 50–60 лет (так называемые поздние язвы, локализующиеся обычно в теле желудка, чаще проявляются диспепсией, однако у 1/3 больных могут протекать с типичным болевым синдромом).

Язвы, впервые возникшие в возрасте старше 60 лет (старческие язвы), обычно на фоне сопутствующих тяжелых хронических заболеваний легких, сердечно-сосудистой системы, атеросклеротического поражения брюшного отдела аорты и ее висцеральных ветвей, локализуются, как правило, в кардиальном или субкардиальном отделах желудка, нередко имеют гигантские размеры (более 3 см) и длительно (до 6 мес.) не рубцуются и рассматриваются как симптоматические.

ИНСТРУМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Золотым стандартом диагностики гастродуоденальных язв является эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС) с биопсией, позволяющая установить локализацию язвы, оценить ее форму и размер, состояние рельефа слизистой оболочки, ­осмотреть труднодоступные для рентгенологического исследования кардиальный, субкардиальный и пилорический отделы желудка, постбульбарный отдел ДПК, получить путем прицельной биопсии СО желудка материал для цитологического и/или гистологического исследования (в том числе для диагностики H.pylori-инфекции), выявить различные нарушения гастродуоденальной моторики (гастроэзофагеальный и дуоденогастральный рефлюксы), а также осуществлять контроль за рубцеванием язвы.

При локализации язвы в желудке обязательной является множественная био­псия краев язвы для гистологического и цитологического исследований с целью исключения малигнизации язвы [9, 11]. При язве желудка сроки повторного эндо­скопического исследования с био­псией определяются с учетом результатов гистологического исследования. При отсутствии метаплазии и дисплазии эпителия слизистой оболочки желудка повторные эндоскопические исследования проводятся чаще через 5–6 недель от начала лечения, а также после его окончания, с биопсией зоны рубца, при неполной (толстокишечной) метаплазии и дисплазии эпителия слизистой оболочки желудка высокой степени — через 2–3 недели от начала лечения, так как данные морфологические изменения часто предшествуют карциноме желудка. При длительно не рубцующихся язвах желудка повторные исследования с биопсией осуществляют до их рубцевания.

При язве ДПК биопсия краев язвы не обязательна (если не предполагается болезнь Крона, лимфома, малигнизация, эктопия ткани поджелудочной железы) [4, 11].

При невозможности проведения ЭГДС возможно использование видеокапсульной эндоскопии (capsule endoscopy) [3].

Рентгенологическое исследование желудка и ДПК позволяет выявить язвенную нишу (дефект наполнения на контуре или рельефе), воспалительный вал или инфильтрации вокруг зоны дефекта, конвергенцию складок рельефа слизистой оболочки. Однако в настоящее время данное исследование применяется реже из-за высокой (18–35 %) частоты рентгенологических ошибок при выявлении ГД язв небольших размеров и обычно используется для оценки рубцовых деформаций, наличия и степени органического стеноза привратника, аномалии положения органа (гастроптоз), при наличии подслизистых образований, грыжи пищеводного отверстия диафрагмы, дивертикулеза [2, 4].

Оценка кислотообразующей функции желудка на современном этапе требует проведения интрагастральной рН-метрии в различных режимах [10, 11]: 1) эндоскопическая рН-метрия (в течение 5 мин во время гастроскопии, однако из-за стимулирования кислотообразования в желудке полученные величины необходимо сравнивать с показателями стимулированной секреции); 2) экспресс-рН-метрия определяет показатели базальной (нестимулированной) кислотности натощак в течение 15–20 мин; 3) кратковременная внутрижелудочная рН-метрия определяет рН в разных отделах желудка как в условиях базальной кислотопродукции, так и после стимуляции гистамином или пентагастрином с последующей оценкой их средних значений (в целом исследование длится 2–3 часа).

Наибольшую клиническую значимость имеет длительный (в течение 24 ч и более) мониторинг рН желудка, который позволяет судить о процессе кислотообразования в течение суток в естественных условиях; оценить действие антисекреторных препаратов на внутрижелудочную кислотность; выявить резистентность к приему различных антисекреторных препаратов; определить ночные кислотные прорывы; оценить функциональное состояние желудка до и после оперативных вмешательств; подобрать эффективную схему приема антисекреторных препаратов.

Одним из подходов к верификации синдрома Золлингера Эллисона является определение уровней гастрина в сыворотке крови (содержание его при синдроме Золлингера — Эллисона составляет 1000 пг/мл и более по сравнению с нормой — меньше 150 пг/мл) [15].

Для диагностики H.pylori-инфекции в широкой практике используют: 1) морфологический метод — золотой стандарт диагностики H.pylori-инфекции, предполагает гистологическое и/или цитологическое исследование биоптата; 2) уреазный экспресс-тест — позволяет определить в сроки от нескольких минут до 1 часа уреазную активность H.pylori путем помещения биоптата в среду, содержащую индикатор; 3) дыхательный тест с мочевиной — предполагает определение в выдыхаемом больным воздухе концентрации изотопов 14С (радиоактивный метод) или 13С (нерадиоактивный), содержащихся в СО2, который образуется из меченной вышеуказанными изотопами мочевины, расщепляющейся в желудке под действием уреазы, выделяемой H.pylori; 4) серологические тесты — позволяют определить наличие специфических антител в сыворотке крови; 5) тесты, определяющие наличие антигена H.pylori в фекалиях.

Маастрихтские консенсусы III (2005) и IV (2011) рекомендуют использовать следующие подходы к диагностике инфекции H.pylori [4, 8]:

1. Для первичной диагностики H.pylori-инфекции (до начала эрадикации) при проведении эзофагогастродуоденофиброскопии возможно выполнить быстрый уреазный тест в сочетании с гистологической оценкой H.pylori в биоптатах, однако предпочтение в первичной диагностике и контроле по результатам антихеликобактерной терапии отдано неинвазивным методам: 13С-мочевинному дыхательному тесту и антигенному фекальному тесту.

2. Серологические методы диагностики рекомендуют для экстренных ситуаций (в случаях язвенного кровотечения).

3. Контрольное исследование эффективности эрадикации должно проводиться не ранее чем через 4 недели после окончания курса эрадикационной терапии, рекомендуются морфологический (при язвах желудка), дыхательный или стул-тест.

ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ И ПРОФИЛАКТИКЕ ГД ЯЗВ

Основными целями лечения ГД язв считают [3, 4, 10, 11]:

— устранение болевого и/или диспептического синдрома, обычно сопровождающего активную язву;

— обеспечение быстрого заживления выявленных язвенных дефектов;

— профилактику обострений и ослож­нений ЯБ.

Немедикаментозные рекомендации при ГД язвах предполагают:

— исключение (в индивидуальном порядке) из рациона продуктов, усиливающих симптомы болезни. Применение механически и химически щадящих противоязвенных диет (стол 1а и 1б) оправдано лишь при выраженном обострении заболевания на короткий срок;

— дробное (5–6-разовое) питание (для использования буферных, нейтрализующих кислотность в желудке свойств пищи), исключить переедание (растяжение желудка является дополнительным фактором, стимулирующим кислото­образование), поздний ужин (для уменьшения базальной, т.е. ночной секреции);

— отказ от курения, злоупотребления алкоголем (повышает эффективность антихеликобактерной терапии, а при отдаленном наблюдении оказывает такое же благоприятное действие на течение ЯБ, как и профилактический прием ингибиторов протонной помпы (ИПП));

— устранение стрессовых ситуаций, соблюдение режима отдыха (использование психотропных препаратов рекомендуется только при патологии нейропсихического статуса).

Учитывая высокую частоту язво­образования на фоне бесконтрольного применения НПВП, следует целенаправленно выявлять этот фактор и настаивать на прекращении приема данных препаратов, уменьшении дозы и переходе на НПВП с меньшим ульцерогенным потенциалом (ЦОГ-2-селективные препараты).

Медикаментозное лечение ЯБ в соответствии с современными представлениями о патогенезе заболевания базируется на двух основных подходах [2–4, 10, 11]:

1) при верификации инфекции H.pylori — эрадикационная антихеликобактерная терапия (при отсутствии противопоказаний);

2) эффективное подавление кислотно-пептической агрессии антисекреторными препаратами (ингибиторы протонной помпы и/или антагонисты Н2- рецепторов гистамина (АнтН2)) при обеспечении дополнительной гастропротекторной поддержки (препараты висмута, сукральфат, синтетические аналоги простагландинов, соматостатина, антациды).

Лечение H.pylori-позитивных гастродуоденальных язв

Медикаментозное лечение гастродуоденальных язв, ассоциированных с H.pylori, требует проведения эрадикационной терапии. Согласно рекомендациям, изложенным в Маастрихтских консенсусах III–IV (Guidelines for the management of Helicobacter pylori infection, Флоренция, 2005/2010 г.), основными показаниями к диагностике инфекции H.pylori и проведению эрадикации при ЯБ желудка и ДПК являются [8, 13, 14]:

— стадия обострения ЯБ;

— фаза ремиссии ЯБ с документально подтвержденной язвой в анамнезе;

— состояние после язвенного кровотечения или при указании на язвенное кровотечение в анамнезе (эрадикационная терапия должна быть начата, как только больной сможет принимать пищу per os);

— после оперативного лечения ЯБ в связи с осложнениями.

В качестве основной схемы лечения инфекции H.pylori названа трехкомпонентная терапия, включающая ИПП, кларитромицин и амоксициллин (в странах с высокой метронидазол-резистентностью) или метронидазол (в странах с низкой метронидазол-резистентностью).

Классическая тройная терапия — терапия I линии (7–14 дней):

— ИПП (стандартные дозы 2 раза в сутки) + кларитромицин (500 мг 2 раза в сутки) + амоксициллин (1000 мг 2 раза в сутки);

— ИПП (стандартные дозы 2 раза в сутки) + кларитромицин (500 мг 2 раза в сутки) + метронидазол (500 мг 2 раза в сутки).

В странах с высокой кларитромицин-резистентностью (> 15–20 %) и метронидазол-резистентностью (> 40 %) согласно Маастрихтскому консенсусу III рекомендуется применение квадротерапии, основанной на препаратах висмута, как терапии первой линии: ИПП (в стандартной дозе 2 раза в сутки) + препараты висмута в обычной дозировке (например, коллоидный субцитрат висмута по 120 мг 4 раза в сутки) + тетрациклин (500 мг 4 раза в сутки) + метронидазол (500 мг 3 раза в сутки).

Если терапия первой линии оказалась неэффективной, могут быть использованы дополнительные (резервные) схемы антихеликобактерной терапии:

— квадротерапия без препаратов висмута (10 дней): ИПП (стандартные дозы 2 раза в сутки) + кларитромицин (500 мг 2 раза в сутки) + амоксициллин (1000 мг 2 раза в сутки) + метронидазол (500 мг 3 раза в сутки);

— квадротерапия с препаратами висмута (10 дней): ИПП (стандартные дозы 2 раза в сутки) + препараты висмута в обычной дозировке (например, коллоидный субцитрат висмута по 120 мг 4 раза в сутки) + тетрациклин (500 мг 4 раза в сутки) + метронидазол (500 мг 3 раза в сутки);

— тройная терапия с включением левофлоксацина (10 дней): ИПП (стандартные дозы 2 раза в сутки) + амоксициллин (1000 мг 2 раза в сутки) + левофлоксацин (250 мг 2 раза в сутки);

— последовательная терапия (10 дней): в первые 5 дней (первый этап) назначают ИПП (стандартные дозы 2 раза в сутки) +амоксициллин (1000 мг 2 раза в сутки), а в последующие 5 дней (второй этап) — ИПП (стандартные дозы 2 раза в сутки) +кларитромицин (500 мг 2 раза в сутки) +метронидазол (500 мг 2 раза в сутки).

В популяциях с низкой резистентностью H.pylori к кларитромицину рекомендованы схемы на основе комбинации ИПП, кларитромицина и третьего антибиотика (амоксициллина, метронидазола или левофлоксацина) или квадротерапия на основе сочетания препарата висмута, ИПП и двух антибиотиков.

В популяциях с высокой резистентностью H.pylori к кларитромицину рекомендованы схемы квадротерапии на основе комбинации препарата висмута, ИПП и антибиотиков. Если препараты висмута недоступны, то могут быть использованы последовательная терапия или квадротерапия, не содержащая препарата висмута, или тройная терапия с включением левофлоксацина.

Лицам с аллергией к производным пенициллина рекомендованы следующие схемы лечения: 1) в популяциях с низким уровнем резистентности к кларитромицину — тройная терапия на основе ИПП, кларитромицина и метронидазола; 2) в популяциях с высоким уровнем резистентности к кларитромицину — тройная терапия на основе левофлоксацина, но вместо амоксициллина используется метронидазол или нитрофуран.

При констатации резистентности H.pylori к выбранной схеме антихеликобактерной терапии необходим подбор антибиотиков с учетом определения индивидуальной чувствительности данного штамма H.рylori.

Рекомендуемая продолжительность эрадикационной терапии: увеличение продолжительности тройной терапии на основе ИПП и кларитромицина с 7 до 10–14 дней повышает уровень успешной эрадикации на 5 %, эффективность 14-дневного курса эрадикации инфекции H.pylori на 9–12 % выше, чем 7-дневного, что рекомендуют учитывать. В странах с низким уровнем развития здравоохранения возможно применение 7-дневного курса эрадикации инфекции H.pylori как более дешевого, если в этом регионе он дает хорошие результаты.

Контроль эффективности эрадикационной терапии планируют осуществлять следующим образом:

1. После проведения антихеликобактерной терапии у больных с неосложненной дуоденальной язвой контрольные эзофагогастродуоденоскопии не выполняются. Таким больным подтверждение эрадикации инфекции H.pylori должно проводиться не ранее чем через 4 недели после окончания курса эрадикационной терапии с помощью 13С-мочевинного дыхательного теста или H.pylori stool antigen test (в этот период пациент уже не принимает ИПП и антибактериальные препараты).

2. Больным с ЯБ желудка, осложненным течением ЯБ, оперированным по поводу осложнений ЯБ желудка или ЯБ ДПК после курса эрадикационной терапии, не ранее чем через 4 недели, обязательно (при отсутствии противопоказаний) проводят контрольную эзофагогастродуоденоскопию с прицельной множественной биопсией. Больным, которым невозможно провести эндоскопическое исследование, следует выполнить неинвазивный контроль эрадикации H.pylori с помощью 13С-мочевинного дыхательного теста.

После завершения курса эрадикационной терапии обычно назначается «долечивание» ИПП или АнтН2, хотя Маастрихтские консенсусы этого специально не рекомендуют. При язве желудка или ослож­ненной язве ДПК после завершения курса эрадикационной терапии можно продлить прием антисекреторных препаратов в течение 3–6 недель, при неосложненной язве в луковице ДПК — 2 недель.

Обследование и лечение больных не­осложненной ЯБ может проводиться в амбулаторно-поликлинических условиях.

Показаниями к госпитализации при ЯБ являются случаи, характеризующиеся неблагоприятным прогнозом [2, 7, 9–11]:

— впервые выявленная язва желудка (для исключения симптоматических язв, опухолевого процесса);

— постбульбарные язвы ДПК;

— частые (более 2 раз в год) рецидивы язв любой локализации;

— осложненные язвы любой локализации, включая также стойкий и выраженный болевой синдром;

— большие (более 2 см) и/или глубокие язвы;

— длительно (более 4 недель) не рубцующиеся язвы (с целью дообследования, индивидуального подбора медикаментозных и немедикаментозных средств лечения);

— язвы, выявленные у ослабленных больных (со сниженной массой тела, анемией, сопутствующими заболеваниями внутренних органов — циррозом печени, хронической сердечной или легочной недостаточностью, сахарным диабетом).

Сроки пребывания в стационаре при ЯБ зависят от выраженности клинических проявлений и наличия осложнений. При неосложненном течении ЯБ сроки не­трудоспособности составляют 14–18 дней, а при осложненном — значительно дольше [2].

Основой противоязвенной медикаментозной терапии является рациональная комбинация антисекреторных и цитопротекторных препаратов [2–4, 10, 11]. Антисекреторные эффекты обеспечиваются применением препаратов 2 классов: ингибиторов протонной помпы и антагонистов Н2-рецепторов гистамина.

Класс ИПП представлен на фармацевтическом рынке Украины такими препаратами различных поколений, как омепразол (1-е поколение), ланзопразол, пантопразол, рабепразол, эзомепразол (2-е поколение). Стандартными считают дозы, составляющие для омепразола 20 мг, ланзопразола 30 мг, пантопразола 20 мг, рабепразола 20 мг и эзомепразола 20 мг, назначенные 2 раза в сутки.

По определению Всемирной ассоциации гастроэнтерологов и Американской гастроэнтерологической ассоциации, все ИПП одинаковы по механизму действия, однако отличаются по химической структуре, фармакокинетике, быстроте действия, времени удержания рН > 4, безопасности и профилю межлекарственных взаимодействий.

АнтН2 — первые антисекреторные препараты, завоевавшие позицию золотого стандарта противоязвенной терапии в доказательной медицине 1980–90-х гг. как в достижении рубцевания язв, так и в профилактике язвоообразования. АнтН2 достаточно быстро обеспечивают купирование проявлений ацидизма (изжога, отрыжка, болевой синдром).

На фоне использования высоко­эффективных антисекреторных средств невсасывающиеся антацидные препараты в лечении ЯБ имеют вспомогательное значение: так, их назначают при необходимости быстрого купирования болевого и диспептического синдромов. При длительно не заживающих язвах комбинированная терапия антацидов и ИПП позволяет усилить цитопротективный эффект.

В клинической практике при ГД язвах широко используются также пленко­образующие гастроцитопротекторы — сукральфат и различные соединения висмута, обеспечивающие дополнительную защиту слизистой оболочки желудка и ДПК за счет обволакивающего эффекта и создания механического барьера в зоне язвенного кратера [2, 4, 10, 11]. Сукральфат (вентер) назначают по 2 таблетки 4 раза в день строго натощак за 30–40 мин до еды и перед сном (2 часа перед приемом не принимать пищу!) в течение 2–4 недель. Коллоидный субцитрат висмута (де-нол) — по 1 таблетке (120 мг) 4 раза в день в течение 2–4 недель.

Вспомогательная терапия при пептических язвах обычно требуется при выраженном болевом синдроме, тошноте и рвоте и предполагает использование миотропных спазмолитиков, препаратов с холиноблокирующими эффектами, прокинетиков. При наличии у больных сопутствующих психоэмоциональных нарушений оправданным может быть назначение антидепрессантов и противотревожных средств [2, 10, 11].

Лечение H.pylori-негативных гастродуоденальных язв

Протокол фармакотерапии неосложненных H.pylori-негативных гастродуоденальных язв предполагает назначение прежде всего антисекреторных препаратов [10]. Для быстрейшего заживления пептической язвы желудка или ДПК значения рН желудочного сока должны удерживаться > 3 не менее 16–18 часов в сутки [18].

При выборе антисекреторной терапии следует руководствоваться клинической оценкой больного: так, у молодых лиц с пептическими язвами любой локализации при наличии семейного анамнеза предполагается высокая кислотообразующая функция желудка, что требует более мощного антисекреторного эффекта (использования двойных стандартных доз ИПП 2-го поколения). При гипергастринемии, характерной для синдрома Золлингера — Эллисона, высокие уровни желудочной секреции могут потребовать назначения и более высоких доз ИПП.

В течение многолетних наблюдений выяснилось, что около 15–20 % лиц в общей популяции вследствие генетически детерминированных особенностей малочувствительны к антисекреторным эффектам ИПП, что требует использования АнтН2.

ОСЛОЖНЕНИЯ ГД ЯЗВ

В 15–20 % случаев в течении ГД язв имеет место развитие осложнений: кровотечения, перфорации и пенетрации язвы, рубцово-язвенного стеноза привратника, перивисцерита, малигнизации (озлокачествления) язвы [10, 12].

Желудочно-кишечное кровотечение является наиболее частым осложнением ГД язв различного генеза [1, 5, 7, 11, 12, 16]. Клиническая картина язвенного кровотечения проявляется обычно рвотой содержимым желудка в виде «кофейной гущи» (haematеmesis), черным дегтеобразным стулом (melena) и признаками острой кровопотери: резкой слабостью, тошнотой, головокружением, шумом в ушах, мельканием «мушек» перед глазами, болями в области сердца, сердцебиением, жаждой, холодным липким потом, адинамией и т.д. [2]. Кровотечение может возникнуть на фоне относительного благополучия (в 10–15 % случаев) и являться первым признаком обострения ЯБ. Приблизительно в 70–80 % случаев язвенные гастродуоденальные кровотечения останавливаются спонтанно, ранние рецидивы отмечаются у 20–30 % больных в первые 24–72 часа [1, 12].

На долю скрытых желудочно-кишечных кровотечений приходится до 5 % от общего числа кровотечений из пищеварительного тракта. Скрытые желудочно-кишечные кровотечения подразделяют на скрыто-явные, которые проявляются меленой, и скрыто-тайные, манифестирующие ре­цидивами железодефицитной анемии и/или положительными результатами исследования кала на скрытую кровь [1, 7].

ЛАБОРАТОРНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Анемия может свидетельствовать о явных или скрытых язвенных крово­течениях, лейкоцитоз и повышение скорости оседания эритроцитов (СОЭ) — о развитии перфорации, пенетрации, перивисцерита. При оценке анемии следует обратить внимание на цветовой показатель (для хронического железодефицитного состояния вследствие длительной кровопотери характерен микроцитоз), целесообразно исследовать кал на скрытую кровь, исключив железосодержащие продукты и лекарственные препараты, уровни сывороточного железа и железосвязывающую способность сыворотки. Необходимо помнить, что положительная реакция на скрытую кровь не исключает другие желудочно-кишечные заболевания, осложнившиеся кровотечением [3, 5].

Перфорация (прободение) — грозное ­осложнение ЯБ желудка и ДПК, требующее неотложного хирургического вмешательства. По данным различных авторов, это осложнение наблюдается в 5–15 % случаев ЯБ (чаще у мужчин). Не менее чем в 80 % перфорируют язвы передней стенки луковицы ДПК. Классический симптомокомплекс при типичном течении перфорации: острейшая кинжальная боль в эпигастральной области (симптом Дьелафуа), доскообразное напряжение мышц передней брюшной стенки, симптомы пневмоперитонеума, а затем перитонита с быстрым нарастающим ухудшением состояния больного. Атипичные формы перфораций язв отмечаются при снижении реактивности организма и в случаях так называемых «прикрытых» перфораций. Напряжение мышц передней брюшной стенки, симптом Щеткина— Блюмберга нередко выражены слабо или практически отсутствуют.

Точных сведений о частоте пенетраций язв желудка и ДПК нет. По данным различных авторов, это осложнение отмечают у 10–15 % больных ЯБ. Клиническая картина пенетрации зависит от глубины проникновения язвы и того, какой орган вовлечен в процесс (поджелудочная железа, желчный пузырь, малый сальник и др.). При пенетрации язвы отмечают болевой синдром без прежней связи с приемом пищи, напряжение мышц передней брюшной стенки и локальную болезненность. Наличие пенетрации язвы подтверждают рентгенологическими и эндоскопическими методами.

При перивисцеритах (перигастритах, перидуоденитах) имеют значение не только локализация и выраженность воспаления, но и спаечные периульцерозные процессы, изменяющие клиническую картину ЯБ, нарушающие деятельность желудка, ДПК и других органов пищеварения. Боль становится более интенсивной, усиливается после приема пищи, при изменении положения тела. Перивисцериты могут сопровождаться субфебрильной температурой, повышением СОЭ.

Язвы пилородуоденальной зоны могут осложняться стенозом выходного отдела желудка или начальной части ДПК (6–15 % случаев). Степень сужения может быть различной. Стеноз привратника может быть компенсированным/субкомпенсированным (когда диаметр пилорического кольца или ДПК не менее 0,5 см) или декомпенсированным (когда просвет менее 0,5 см или вообще отсутствует). Классические симптомы стеноза привратника: чувство тяжести и боль в эпигастральной области после еды, рвота, приносящая облегчение, при этом в рвотных массах определяются остатки пищи, съеденной накануне или еще раньше. Иногда при толчкообразной перкуссии в эпигастральной области у больных ЯБ удается определить «шум плеска». Наличие его спустя 7–8 ч после приема пищи (симптом Василенко) свидетельствует о нарушении эвакуации содержимого из желудка вследствие либо пилородуоденального стеноза, либо выраженной гиперпродукции желудочного сока. При декомпенсированном стенозе привратника у больных прогрессирует истощение с симптомами обезвоживания.

Считаем крайне важным остановиться на диагностических и лечебных мероприятиях при развитии массив-ных желудочно-кишечных кровотечений, летальность при которых достигает 60–80 %.

О тяжести кровотечения из верхнего отдела желудочно-кишечного тракта в первые часы его развития судят по изменению артериального давления, выраженности тахикардии и дефициту объема циркулирующей крови. Эндоскопическое исследование (эзофагогастродуоденоскопия) дает возможность верифицировать источник кровотечения верхнего отдела желудочно-кишечного тракта более чем в 90 % случаев, а также выяснить, остановилось кровотечение или продолжается.

Если при проведении эзофагогастродуоденоскопии источник кровотечения установить не удается, видеокапсульная эндоскопия должна рассматриваться как диагностическое исследование первой линии [15].

Считаем необходимым остановиться на основных позициях лечебно-диагностической тактики при острых крово­течениях из верхних отделов ЖКТ (указанные мероприятия должны проводиться параллельно!) [12, 16, 17]:

— Подозрение на язвенное кровотечение из верхних отделов ЖКТ должно быть высказано при следующих клинических проявлениях: бледности кожных покровов, общей слабости, тахикардии, тенденции к снижению АД, рвоте желудочным содержимым в виде «кофейной гущи», мелене.

— При наличии вышеперечисленного больной должен находиться в положении лежа на спине. Обеспечивается холод (обычно пакет со льдом) на область эпигастрия, прием перорально антацидов в жидком виде (суспензия) или холодной минеральной щелочной воды (боржоми, «Поляна Квасова» и т.д.) небольшими глотками.

— Обеспечивается вызов бригады скорой помощи для экстренной госпитализации больного в хирургическое отделение на носилках!

Остановку кровотечения можно обеспечить быстрым повышением интрагастрального рН более 6,0, для чего следует применить внутривенное болюсное введение ИПП в высоких дозах (доказательная база получена для ИПП 2-го поколения эзомепразола), окончательный гемостаз обеспечивается в ходе лечебной эндоскопии или неотложной операции. Оптимальный режим назначения эзомепразола при острых кровотечениях из ГД язв предполагает приготовление раствора для инъекций, содержащего 80 мг эзомепразола, который вводят внутривенно болюсно на протяжении 3 мин. Однократная инъекция 80 мг эзомепразола почти полностью устраняет желудочную секрецию за 30 мин и сохраняет уровень внутрижелудочного рН ≥ 6,0 в среднем 16 часов. В последующие 72 часа (3 суток!) следует обеспечить постоянную в/в инфузию препарата со скоростью 8 мг/ч (с помощью инфузомата). Дозу можно титровать (увеличивая или уменьшая) в зависимости от уровня интрагастрального рН.

Оценка тяжести, активности кровотечения, гемодинамических последствий кровопотери, возможных нарушений коагуляции и их активная коррекция (восстановление объема циркулирующей крови и устранение анемии, противошоковые мероприятия) проводятся в стационаре, при этом интенсивное ведение больного обычно требует применения внутривенного катетера и контроля за мочеотделением (иногда с помощью катетеризации мочевого пузыря).

Профилактика рецидива острого кровотечения из гастродуоденальной язвы признается адекватной, если больной в течение 3–4 суток от начала кровотечения получает интенсивную парентеральную антисекреторную терапию эзомепразолом, а по истечении 3–4 суток — принимает препарат перорально в дозе 40 мг 1 раз в сутки на срок до 1 месяца. Продолжение лечения эзомепразолом в режиме 40 мг 1 раз в сутки еще в течение 2 недель позволяет обеспечить заживление язвенного дефекта [16, 17]. Назначение эзомепразола оправдано и при множественных язвах ГД зоны на период, требуемый для верификации симптоматического характера язв [15].

На 4-е сутки после кровотечения из ГД язвы больному может быть выполнен серологический экспресс-тест на Н.рylori (IgМ-антитела к Н.рylori в капиллярной или венозной крови). При положительном результате рекомендуется анти­хеликобактерная терапия 1-й линии: успешная эрадикация обеспечивает ликвидацию Н.рylori как возможного фактора язвообразования, а следовательно, и профилактику рецидивов крово­течения [16].

При быстрой динамике процессов заживления симптоматических язв по истечении 1 месяца для продолжения терапии можно рекомендовать прием стандартных доз ИПП (эзомепразол 40–80 мг или аналогичные дозы других ИПП 1 раз в сутки утром) или АнтН2 (фамотидин 40–80 мг на ночь), а затем монотерапию стандартными дозами указанных антисекреторных препаратов. Рациональной признается также комбинация их с антацидами, способными обеспечивать умеренное гастропротективное действие.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Бокерия Л.А., Ярустовский М.Б., Шипова Е.А. Острые гастродуоденальные кровотечения в сердечно-сосудистой хирургии. — М., 2004. — 186 с.

2. Гастроентерологія / Харченко Н.В., Бабак О.Я. — К., 2007. — С. 145-162.

3. Гастроэнтерология и гепатология: диагностика и лечение / [Калинин А.В. и др.] / Под ред. А.В. Калинина, А.И. Хазанова. — М.: Миклош, 2007. — С. 93-104.

4. Гастроэнтерология: национальное руководство / Под ред. В.Т. Ивашкина, Т.Л. Лапиной. — М.: ГЭОТАР, 2008. — С. 437-441.

5. Гельфанд Б.Р., Гурьянов А.В., Мартынов А.Н. и др. Профилактика стресс-повреждений желудочно-кишечного тракта у больных в критических состояниях // Consilium medicum. — 2005. — Т. 7, № 6. — С. 464-467.

6. Евсеев М.А. Нестероидные противовоспалительные препараты и пище­варительный тракт. — М., 2008. — 194 с.

7. Калинин А.В., Логинов А.Ф. Симптоматические гастродуоденальные язвы // Фарматека. — 2010. — № 2(196). — С. 38-45.

8. Лапина Т.Л. Современные стандарты эрадикационной терапии инфекции Helicobacter pylori // XVII Российская гастроэнтерологическая неделя. Москва, 10–12 октября 2011 года.

9. Ливзан М.А., Костенко М.Б. Язвенная болезнь: современные подходы к диагностике и терапии // Лечащий врач. — 2010. — № 7. — С. 20-24.

10. Маев И.В., Оганесян Т.С., Кучерявый Ю.А. Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки: диагностика и лечение // Consilium medicum. Гастроэнтерология. — 2010. — Т. 12, № 8. — С. 24-26.

11. Передерий В.Г., Ткач С.М. Практическая гастроэнтерология: руководство для врачей. — Винница: СПД Каштелянов А.И., 2011. — С. 161-192.

12. Фадеенко Г.Д., Гриднев А.Е. Лечение и профилактика желудочно-кишечных кровотечений у пациентов кардиологического профиля // Укр. тер. журн. — 2009. — № 1. — С. 8-14.

13. Chey W.D., Wong B.C.Y. American College of Gastroenterology Guideline on the Management of Helicobacter pylori infection // Am. J. Gastroenterol. — 2007. — Vol. 102. — P. 1808-1825.

14. Grabam D.Y., Fishbach L. Helicobacter pylori treatment in the era of increasing antibiotic resistance // Gut. — 2010. — Vol. 59. — P. 1143-1153.

15. Metz D., Sostek M., Ruszniewski P. et al. Effects of esomeprazol on acid output in patients with Zollinger-Ellison syndrome or idiopathic gastric acid hypersecretion // Am. J. Gastroenterol. — 2007. — 102(12). — 2648-2654.

16. Robert G.M. Contemporary strategies for the prevention of stress-related mucosal bleeding // American Journal of Health-System Pharmacy. — 2004. — Vol. 62 (10, Suppl. 2). — Р. 11-17.

17. Pimentel M., Roberts D.E., Bernstain C.N. et al. Clinically significant gastrointestinal bleeding in critically ill patients in an era of prophylaxis // Am. J. Gastroenterol. — 2000. — Vol. 95(10). — Р. 2801-2806.

18. Thomson A.B., Sauve M.D., Kassam N. et al. Safety of the long-term use of proton pump inhibitors // World J. Gastroenterol. — 2010. — Vol. 16(19). — Р. 2323-2330. 

Категория: Для коллег | Добавил: develop (26.06.2014)
Просмотров: 1173 | Рейтинг: 0.0/0